عندما انتقل المغفور له الشيخ زايد آل نهيان إلى مدينة أبوظبي ليصبح حاكم الإمارة في أغسطس 1966، عين نجله الشيخ خليفة -الذي كان عمره 18 عاماً في ذلك الوقت - ممثلاً له في المنطقة الشرقية ورئيس المحاكم فيها. واعتبر هذا التفويض دليل على ثقة المغفور به.

سار الشيخ خليفة على خطى والده، واستمر في تنفيذ المشاريع التنموية الكبرى في المنطقة الشرقية، وخاصة تلك التي تهدف إلى تحسين الزراعة. كان نجاحه الملحوظ في العين بداية حياة مهنية طويلة في خدمة الشعب، وبداية تولي دوره القيادي بسهولة، ومهارة سجلتها إنجازاته الكبرى.

خلال السنوات التالية، شغل الشيخ خليفة عدداً من المناصب الرئيسية، وأصبح المسؤول التنفيذي الأول لحكومة والده المغفور له الشيخ زايد بن سلطان ، وتولى مهام الإشراف على تنفيذ جميع المشاريع الكبرى.

في 1 فبراير 1969، تم ترشيح الشيخ خليفة كولي عهد إمارة أبوظبي. وفي اليوم التالي، تولّى مهام دائرة الدفاع في الإمارة.

أنشأ الشيخ خليفة دائرة الدفاع في أبوظبي، والتي أصبحت فيما بعد النواة التي شكلت القوات المسلحة لدولة الإمارات العربية المتحدة.

في 1 يوليو عام 1971، وكجزء من إعادة هيكلة حكومة أبوظبي ، تم تعيين سموه كحاكم أبوظبي ووزيراً محلياً للدفاع والمالية في الإمارة.

في 23 ديسمبر 1973، تولى الشيخ خليفة منصب نائب رئيس الوزراء في مجلس الوزراء الثاني.

بعد ذلك بوقت قصير، في 20 يناير 1974، تولّى سموه مهام رئاسة المجلس التنفيذي لإمارة أبوظبي، والذي حل محل الحكومة المحلية في الإمارة.

أشرف الشيخ خليفة على المجلس التنفيذي في تحقيق برامج التنمية الشاملة في إمارة أبوظبي، بما في ذلك بناء المساكن، ونظام إمدادات المياه والطرق، والبنية التحتية العامة التي أدت إلى إبراز حداثة مدينة أبوظبي.

تأسس جهاز أبوظبي للاستثمار عام 1976 بناءً على أوامر من الشيخ خليفة بن زايد، بهدف إدارة الاستثمارات المالية في الإمارة، لضمان توفير مصدر دخل ثابت للأجيال القادمة.

تمّ انتخاب صاحب السمو الشيخ خليفة بن زايد آل نهيان رئيساً للدولة في 3 نوفمبر 2004، في أعقاب وفاة والده المغفور له الشيخ زايد بن سلطان آل نهيان في 2 نوفمبر 2004.

تمّ انتخاب صاحب السمو الشيخ خليفة بن زايد آل نهيان رئيساً للدولة في 3 نوفمبر 2004، كذلك تولى مهامه كحاكم لإمارة أبوظبي إثر وفاة والده المغفور له الشيخ زايد بن سلطان آل نهيان، الذي انتُخب أول رئيس للبلاد في 2 ديسمبر 1971، وحتى تاريخ وفاته في 2 نوفمبر 2004.

بعد انتخابه رئيساً لدولة الإمارات، أطلق الشيخ خليفة خطته الاستراتيجية الأولى لحكومة دولة الإمارات العربية المتحدة لتحقيق التنمية المتوازنة والمستدامة، وضمان الرخاء للمواطنين.

وكان من أهدافه الرئيسية كرئيس لدولة الإمارات العربية المتحدة السير على نهج والده الذي آمن بدور دولة الإمارات الريادي كمنارة تقود شعبها نحو مستقبل مزدهر يسوده الأمن والاستقرار.

أشرف الشيخ خليفة على تطوير قطاعي النفط والغاز، والصناعات التحويلية التي ساهمت بنجاح كبير في التنوع الاقتصادي في البلاد.

كما قام سموه بجولات واسعة في جميع أنحاء دولة الإمارات العربية المتحدة، لدراسة احتياجات الإمارات الشمالية، وأمر ببناء عدد من المشاريع السكنية، والطرق، ومشاريع التعليم، والخدمات الاجتماعية.

بالإضافة إلى ذلك، أطلق سموه مبادرة لتطوير السلطة التشريعية، من خلال تعديل آلية اختيار أعضاء المجلس الوطني الاتحادي، بشكل يجمع بين الانتخاب والتعيين، مما يتيح اختيار نصف أعضاء المجلس الوطني الاتحادي عبر انتخابات مباشرة من شعب دولة الإمارات.

وللأنشطة الرياضية نصيب كبير من اهتمام سموه الذي يحرص على متابعتها بشكل مستمر، وخاصة كرة القدم. وله إسهامات مادية كبيرة في دعم وتكريم الفرق، والأندية الرياضية المحلية، التي تحقق بطولات محلية وإقليمية ودولية.

في عام 2009، أُعيد انتخاب سمو الشيخ خليفة بن زايد رئيساً لدولة الإمارات، وقد تعهد سموه على مواصلة تنفيذ استراتيجيات طموحة للتنمية السياسية، والإدارية، والاقتصادية، والاجتماعية والثقافية التي كان قد بدأ فيها. وكان لقيادته الرشيدة، واهتمامه بمصالح الدولة الاتحادية الفضل في تجاوز الأزمات المالية، والإقليمية.